Presidente de la República de 1940 a 1944; se le considera el arquitecto de la reforma social: en su administración se promulgó la reforma constitucional de las garantías sociales en 1943, se promulgó el Código de Trabajo en 1943, se fundó la Caja Costarricense de Seguro Social; se  crearon la Universidad de Costa Rica en 1940, la Cámara de Industrias de Costa Rica, la Sociedad de Geografía e Historia en 1940 y la Orquesta Sinfónica Nacional.  Se estableció la Ley de Industrias Nuevas Firmó el tratado de límites Echandi-Fernández con Panamá en 1941.  En 1941, con motivo de la segunda guerra mundial, le declaró la guerra a Alemania, Italia y Japón antes que Estados Unidos. 

Nació en San José, se graduó de médico en Bélgica; regresó a Costa Rica en 1927 y se dedicó al ejercicio de su profesión; participó activamente en política, fue Secretario de la Legación especial enviada a Honduras en 1919 por Federico Tinoco, diputado por San José y Presidente del Congreso Constitucional. En 1940, con el apoyo del gobierno de León Cortés Castro, fue elegido Presidente de la República.  Su administración ha sido tradicionalmente polémica ya que además de las obras sociales y educativas, la solución del problema limítrofe con Panamá y la alianza de su gobierno con la Iglesia Católica y el Partido Comunista, también se le achacan abusos contra las libertades públicas. Logró que le sucediera Teodoro Picado Michalski, que gobernó de 1944 a 1948 bajo el control de sus partidarios y del Partido Comunista. De 1944 a 1946 residió en Nueva York. En las elecciones de 1948 fue nuevamente candidato a la presidencia. El Tribunal Nacional Electoral declaró provisionalmente electo al candidato opositor Otilio Ulate Blanco, pero Calderón Guardia adujo un fraude y presentó al Congreso una demanda de nulidad las elecciones presidenciales, aunque no de las legislativas, en las que sus partidarios sí habían obtenido mayoría. El 1° de marzo de 1948 el Congreso, con mayoría de la alianza de calderonistas y comunistas, anuló las elecciones presidenciales. Esto provocó una guerra civil, en la cual las fuerzas del gobierno fueron derrotadas militarmente por las de José Figueres Ferrer. Calderón se exilió en Nicaragua apoyado moralmente y económicamente por la familia Somoza, y en diciembre de 1948 invadió Costa Rica con apoyo de aquel pero la expedición -conocida como la contrarrevolución- fracasó. Calderón se trasladó con su familia a México y en 1955 emprendió una segunda invasión a Costa Rica, con apoyo nuevamente por Somoza García y el visto bueno de Rafael Leónidas Trujillo y Marcos Pérez Jiménez, pero sus fuerzas fueron derrotadas. En 1958 volvió a Costa Rica electo diputado en el gobierno de Mario Echandi Jiménez si bien no ejerció el cargo. En 1962 se presentó de candidato a la presidencia y, a pesar de su derrota, hasta su muerte, continuó siendo una figura política muy influyente. Fue Embajador de Costa Rica en México de 1966 a 1969. Fue declarado Benemérito de la Patria en 1974.